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Aug 31, 2023

세포골격 혼란은 비대성 심근병증 모델에서 교감신경 자극 중 부정맥 유발 취약성을 증가시킵니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11296(2023) 이 기사 인용 338 액세스 5 Altmetric Metrics 세부 정보 가족성 비대성 심근병증(FHC) 환자는 격렬한 운동을 피하는 것이 좋습니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11296(2023) 이 기사 인용

338 액세스

5 알트메트릭

측정항목 세부정보

가족성 비대심근병증(FHC) 환자는 부정맥 위험이 증가하므로 격렬한 운동을 피하는 것이 좋습니다. 미오신 중쇄 유전자(MYH6)에서 인간 FHC 유발 돌연변이 R403Q를 발현하는 마우스는 세포골격 혼란 및 부정맥 민감성 증가를 포함하여 인간 표현형을 재현합니다. 이소프로테레놀을 생체 내 투여한 후 돌연변이 쥐는 빈맥성 부정맥, 회복 불량 및 피로를 나타냈습니다. 부정맥은 β-차단제인 아테놀롤과 단백질 키나제 A 억제제 PKI로 약화되었습니다. 돌연변이 심장 근세포는 활동 전위가 상당히 연장되었으며 재분극 예비 및 connexin 43 발현 감소로 인해 자동성을 유발했습니다. Isoproterenol은 주기 길이를 단축하고 전기적 불안정성을 증가시켰습니다. 놀랍게도 이소프로테레놀은 CaV1.2 전류를 증가시키지 않았습니다. 우리는 초고해상도 나노스코피를 사용하여 평가한 CaV1.2-β1 아드레날린성 수용체 colocalization의 변경을 발견하고 돌연변이 심장에서 CaV1.2 인산화를 증가시켰습니다. 우리의 결과는 변경된 이온 채널 발현, 공동 위치화 및 근세포 혼란과 관련된 β-아드레날린 수용체 신호 전달이 R403Q 돌연변이 심장의 전기적 불안정성에 기여한다는 것을 처음으로 보여줍니다.

부정맥과 조기 급사는 교감 신경 활동이 증가하면 발생할 수 있는 유전성 심장 질환 환자의 비극적인 후유증입니다1,2,3. 가족성 비대성 심근병증(FHC)은 다른 부하 조건이 없을 때 심장 비대를 특징으로 하는 심근의 일차 장애입니다. 이는 많은 근절 단백질 코딩 유전자의 결함으로 인해 발생하는 상염색체 우성 질환입니다. 질병을 유발하는 변종의 대부분은 베타 미오신 중쇄(MYH7)와 미오신 결합 단백질 C(MYBPC3)4에 위치합니다. FHC의 진행에는 에너지 대사 변화, 근세포 리모델링, 세포골격 단백질의 해체 및 섬유증이 포함되며 심부전 및 심장 돌연사와 같은 주요 심장 부작용을 초래한다는 것이 잘 알려져 있습니다5,6,7. 강렬한 운동은 심실성 빈맥부정맥을 촉진하는 것으로 생각되므로 FHC 환자는 강렬한 신체 활동과 경쟁적인 스포츠를 피하는 것이 좋습니다8. 섬유증과 비대는 부정맥의 기질로 인식되지만, 심장 근세포의 전기적 특성 변화와 아드레날린성 자극에 대한 반응도 심실 부정맥과 심장 돌연사의 발생에 기여할 수 있습니다1,9.

인간의 경우 MYH7의 R403Q 변종은 조기 발병 및 진행성 심근 기능 장애를 특징으로 하는 심각한 형태의 FHC를 유발하며 갑작스러운 심장사의 발생률이 높습니다10. MYH6에서 R403Q 돌연변이를 발현하는 마우스는 MYH7과 서열상 매우 상동성인 성체 마우스 심장의 주요 미오신 이소형을 암호화하며, 생후 30주부터 비대성 심근병증의 특징을 나타냅니다5. 동형접합성 마우스는 태어날 때 생존 가능하고 해부학적으로 정상으로 보이지만 심각한 확장성 심근병증으로 7일째에 사망합니다. R403Q MYH6 돌연변이(αMHC403/+)에 대한 이형접합성 마우스는 정상적인 수명을 가지며 심장 기능이 보존됩니다. 어린 이형접합성 마우스는 근세포 비대, 근세포 손상 및 섬유증이 발생하기 전에 근섬유 방향 감각 상실, 근세포 혼란5, L형 칼슘 채널 동역학의 변화 및 미토콘드리아 대사 활동의 변화7를 보여줍니다. 비대의 존재와 관계없이 심장은 이완기 기능 장애, 근세포 세포골격 혼란 및 에너지 변화를 나타냅니다11.

FHC 환자와 마찬가지로 αMHC403/+ 비대증 마우스는 격렬한 운동을 하면 심각한 부정맥을 경험할 수 있습니다5,12. 부정맥 발병에 기여하는 병태생리학은 불분명합니다. 심실 조율 중 αMHC403/+ 비대성 심장의 고해상도 광학 매핑을 사용한 연구에서는 섬유증의 양이나 패턴과 부정맥의 유도성 사이에 직접적인 상관 관계가 없음을 발견했습니다13. 세포 수준에서의 부정맥 형성은 두 가지 핵심 개념, 즉 칼슘 항상성 변경과 재분극 예비력 감소에 중점을 둡니다14,15. 근섬유 칼슘 민감도의 증가 외에도 αMHC403/+ 마우스는 심장 칼슘 방출 단위를 형성하는 단백질인 칼세퀘스트린, 트리아딘, 정크틴 및 리아노딘 수용체 2(RyR2)의 발현 감소로 인해 근형질 세망 칼슘 함량이 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 심근병증 전 단계의 αMHC403/+ 마우스에서 분리한 심장 근세포에서는 확장기 또는 수축기 칼슘 농도의 차이가 측정되지 않았지만 딜티아젬과 같은 칼슘 채널 차단제는 비대의 발달을 예방했습니다. 또한 재분극의 변화에 ​​기여하는 αMHC403/+ 마우스의 비대가 발생하기 전에 재분극 K+ 전류의 초기 리모델링이 보고되었습니다18. 그러나 부정맥 형성에 대한 교감신경계 자극의 효과는 불분명합니다.